Rosyjski profesor uniwersytecki po siedemdziesiątce cierpi na zaawansowanego szpiczaka mnogiego. Po przejściu wielu terapii i dwóch nawrotach autologicznego przeszczepu, dowiedział się w Chinach o nowatorskiej terapii przeciwnowotworowej CAR-T. Przyjechał więc do Chin, aby poddać się terapii komórkami CAR-T i został wypisany ze szpitala po 13 dniach reinfuzji. W najnowszej dokumentacji medycznej lekarz odnotował już stan całkowitej remisji (CR) w wynikach badań.
Terapia CAR-T, czyli terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym, stanowi przełom w spersonalizowanej immunoterapii komórkowej nowotworów. Proces ten polega na pobraniu komórek T pacjenta, a następnie wprowadzeniu modyfikacji genetycznych komórek T in vitro w celu zwiększenia ich zdolności do swoistego rozpoznawania nowotworów. Te zmodyfikowane komórki T (tj. komórki CAR-T) są następnie podawane pacjentowi w formie infuzji.
KQ-2003 to produkt terapii komórkami CAR T o podwójnym ukierunkowaniu na BCMA/CD19, wykorzystujący najnowszą równoległą strukturę CAR w celu zwiększenia aktywności i trwałości komórek, a podwójna struktura CAR łagodzi zjawisko unikania antygenu w przypadku terapii pojedynczym celem.
Prospektywne badanie zainicjowane przez badacza (NCT04714827) w Chinach ma na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej skuteczności komórek CAR-T KQ-2003 u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim (RRMM), w szczególności u osób z chorobą pozardzeniową (EMD).
Metoda
To prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte badanie z eskalacją dawki obejmuje pacjentów z RRMM, którzy otrzymali ≥1 wcześniejszą linię terapii, obejmującą inhibitor proteasomu (PI), lek immunomodulujący (IMiD) i/lub przeciwciała anty-CD38. Pacjentom podawano limfodeplecję fludarabiną (30 mg/m2/dobę) i cyklofosfamidem (300 mg/m2/dobę) w dniach od -5 do -3, a następnie pojedynczą dożylną infuzję komórek CAR-T KQ-2003 (dzień 0) w trzech poziomach dawkowania (DL) opartych na standardowym schemacie 3+3: DL1, DL2 lub DL3 (1,0, 2,0 lub 3,0 × 106 komórek CAR+/kg). Celem badania była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, wstępnej skuteczności i charakterystyki PK/PD, a także określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Odpowiedź hematologiczną oceniano zgodnie z kryteriami IMWG, a minimalną chorobę resztkową (MRD) metodą przepływu nowej generacji (NGF). EMD oceniano zgodnie z kryteriami odpowiedzi na PET Proposal Refinement.
Wyniki
Według progu odcięcia klinicznego z 25 lipca 2024 r. 23 pacjentów (52,2% mężczyzn; mediana wieku 64 lata (zakres 52–77 lat)) z RRMM otrzymało KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 i 9 DL3). Mediana czasu obserwacji wyniosła 13,7 miesiąca (zakres 2,1–35,2 miesiąca). Pacjenci otrzymali wcześniej medianę 5 linii terapii (zakres 2–11). U 91,3% (21/23) stwierdzono potrójną oporność, a u 26,1% (6/23) pięciokrotną oporność. U 65,2% (15/23) stwierdzono profil cytogenetyczny wysokiego/bardzo wysokiego ryzyka.
U 60,9% (14/23) pacjentów na początku badania stwierdzono EMD, w tym u 7 pacjentów stwierdzono pozaszpikowe, pozakostne (EM-E), u 5 pacjentów stwierdzono pozaszpikowe, związane z kością (EM-B), u 2 pacjentów stwierdzono obydwa schorzenia.
W grupie EMD u 5 pacjentów (5/14, 35,7%) nie stwierdzono mierzalnych wskaźników hematologicznych, a odpowiedź oceniano za pomocą badania PET-CT.
Całkowity wskaźnik odpowiedzi hematologicznej (ORR) wyniósł 100,0% (18/18), przy wskaźniku sCR/CR wynoszącym 88,9% (16/18), wskaźniku VGPR wynoszącym 11,1% (2/18). Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wyniosła 1,2 miesiąca (N=18, zakres 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 miesiąca), a mediana czasu do CR/sCR wyniosła 2,7 miesiąca (N=16, zakres 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 miesiąca). Spośród 19 pacjentów ocenianych pod kątem MRD, 100% było ujemnych pod względem MRD (10–5), a 6-miesięczny i 12-miesięczny wskaźnik MRD ujemny wyniósł odpowiednio 80,0% (8/10) i 100,0% (3/3).
Wskaźnik ORR w badaniu PET u pacjentów z EMD wyniósł 85,7% (12/14), w tym 64,3% (9/14) całkowitej odpowiedzi metabolicznej (CMR), 21,4% (3/14) częściowej odpowiedzi metabolicznej (PMR) i 14,3% (2/14) stabilnej choroby metabolicznej (SMD). U 64,3% (9/14) i 50,0% (7/14) pacjentów z EMD zaobserwowano odpowiednio > 50% i > 75% redukcję rozmiaru plazmocytomów tkanek miękkich. U 5 pacjentów z EMD bez mierzalnych wskaźników hematologicznych wskaźnik ORR w badaniu PET wyniósł 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR i 1 SMD).
Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta (NR). 6-miesięczne wskaźniki przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego przeżycia (OS) wyniosły odpowiednio 86,5% (73,4–100) i 86,2% (72,8–100), a 12-miesięczne wskaźniki PFS i OS wyniosły odpowiednio 75,3% (58,4–97,0) i 86,2% (72,8–100). Mediany PFS i OS wyniosły NR.
Ogółem odnotowano 4 zgony, w tym 2 w trakcie badania, które uznano za związane z terapią (oba z powodu ciężkiego zapalenia płuc) oraz 2 zgony z powodu choroby Parkinsona.
Zespół CRS i zespół ICANS obserwowano odpowiednio u 21 z 23 pacjentów (91,3%, stopień 3/4 4,3%) i 5 z 23 pacjentów (21,7%, stopień 3/4 8,7%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu CRS wyniosła 5 dni (zakres 1–9), a mediana czasu trwania 4 dni (zakres 1–15). Mediana czasu do wystąpienia zespołu ICANS wyniosła 10 dni (zakres 8–23), a mediana czasu trwania 3 dni (zakres 1–9). Nie zaobserwowano żadnych DLT.
Liczba kopii komórek CAR+ T (VCN) w teście KQ-2003 wykazała medianę Tmax wynoszącą odpowiednio 14,0, 11,5 i 9,0 dni w DL1, DL2 i DL3. Mediana Cmax wynosiła 140,6, 168,2 i 83,9 kopii/ug DNA, a czas utrzymywania się zmian był długi. Wśród pacjentów z 6- i 12-miesięcznym okresem obserwacji, u 66,7% (10/15) i 62,5% (5/8) wykryto komórki CAR+ T we krwi obwodowej.
Wnioski
Terapia CAR-T KQ-2003 o podwójnym działaniu na BCMA/CD19 wykazała wczesną, głęboką i trwałą odpowiedź w RRMM przy akceptowalnym bezpieczeństwie. Co ważniejsze, wykazała obiecującą skuteczność u pacjentów z EMD, w tym z klinicznie opornym na leczenie EM-E, co wymaga dalszych badań.
Obecnie w Chinach prowadzi się wiele badań klinicznych z zastosowaniem terapii CAR-T, które poszukują pacjentów. W celu uzyskania konsultacji dotyczących nowych leków i technologii prosimy o kontakt z Międzynarodowym Oddziałem Szpitala Onkologicznego Regionu Południowego w Pekinie.
Numer telefonu: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Odniesienia
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Czas publikacji: 26-11-2024