Czym jest CAR-T (komórka T z chimerycznym receptorem antygenowym)?
Przyjrzyjmy się najpierw układowi odpornościowemu człowieka.
Układ odpornościowy składa się z sieci komórek, tkanek i narządów, które współpracują ze sobą, aby:Chronią organizm. Jedną z ważnych komórek zaangażowanych w ten proces są białe krwinki, zwane również leukocytami,które występują w dwóch podstawowych typach, które łączą się w celu wyszukiwania i niszczenia organizmów wywołujących choroby lubsubstancje.
Istnieją dwa podstawowe rodzaje leukocytów:
Fagocyty – komórki niszczące atakujące organizmy.
Limfocyty, komórki pozwalające organizmowi zapamiętać i rozpoznać poprzednich najeźdźców oraz pomagająceciało je niszczy.
Do fagocytów zalicza się wiele różnych komórek. Najczęstszym typem są neutrofile,który przede wszystkim zwalcza bakterie. Jeśli lekarze obawiają się infekcji bakteryjnej, mogą zlecićbadanie krwi mające na celu sprawdzenie, czy u pacjenta występuje zwiększona liczba neutrofili spowodowana infekcją.
Inne rodzaje fagocytów mają własne zadania, które polegają na zapewnieniu odpowiedniej reakcji organizmudo określonego typu najeźdźcy.
Istnieją dwa rodzaje limfocytów: limfocyty B i limfocyty T. Limfocyty powstają zw szpiku kostnym i albo pozostają tam i dojrzewają do komórek B, albo przechodzą do grasicygruczołu, gdzie dojrzewają do postaci komórek T. Limfocyty B i limfocyty T mają oddzielneFunkcje: Limfocyty B są niczym wojskowy system wywiadowczy organizmu, który poszukujecele i wysyłanie mechanizmów obronnych, aby je zablokować. Komórki T są jak żołnierze, niszczącynajeźdźców zidentyfikowanych przez system wywiadowczy.
Technologia komórek T z receptorem antygenu chimerycznego (CAR): jest to rodzaj adopcyjnej technologii komórkowejImmunoterapia (ACI). Komórki T pacjenta ekspresują CAR poprzez rekonstrukcję genetycznątechnologia, która sprawia, że komórki efektorowe T są bardziej ukierunkowane, śmiertelne i trwałe niżkonwencjonalnych komórek odpornościowych i może pokonać lokalne immunosupresyjne mikrośrodowiskoguza i złamać tolerancję immunologiczną gospodarza. Jest to specyficzna terapia przeciwnowotworowa wykorzystująca komórki układu odpornościowego.
Zasada CART polega na usunięciu „normalnej wersji” własnych komórek T układu odpornościowego pacjentai przeprowadzić inżynierię genetyczną, zmontować in vitro specyficzne dla guza cele o dużej wielkościbroń przeciwpiechotna „chimeryczny receptor antygenowy (CAR)”, a następnie wstrzyknąć zmienione komórki Tz powrotem do ciała pacjenta, nowe zmodyfikowane receptory komórkowe będą jak instalacja systemu radarowego,która jest w stanie nakierować limfocyty T na lokalizację i zniszczenie komórek nowotworowych.
Zaleta CART w BPIH
Ze względu na różnice w strukturze wewnątrzkomórkowej domeny sygnałowej, CAR opracował czterypokoleń. Używamy najnowszej generacji CART.
1stgeneracji: Był tylko jeden składnik sygnału wewnątrzkomórkowego i zahamowanie guzaefekt był marny.
2ndgeneracji: Dodano cząsteczkę współstymulującą na podstawie pierwszej generacji izdolność komórek T do niszczenia nowotworów uległa poprawie.
3rdgeneracja: Na podstawie drugiej generacji CAR, zdolność komórek T do hamowania rozwoju nowotworuproliferacja i promowanie apoptozy uległy znacznej poprawie.
4thgeneracji: Komórki CAR-T mogą brać udział w oczyszczaniu populacji komórek nowotworowych poprzezaktywacja czynnika transkrypcyjnego NFAT w celu indukcji interleukiny-12 po CARrozpoznaje antygen docelowy.
| Generacja | Stymulacja Czynnik | Funkcja |
| 1st | CD3ζ | Specyficzna aktywacja limfocytów T, limfocytów T cytotoksycznych, ale nie mogły one proliferować ani przeżyć w organizmie. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodaje kostymulator, poprawia toksyczność komórek, ogranicza zdolność proliferacji. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Dodaj 2 kostymulatory, poprawzdolność do proliferacji i toksyczność. |
| 4th | Gen samobójstwa/Zakochany CAR-T (12IL) Go CAR-T | Zintegruj gen samobójczy, wyraź czynnik odpornościowy i inne precyzyjne środki kontroli. |
Procedura leczenia
1) Izolacja białych krwinek: Limfocyty T pacjenta izoluje się z krwi obwodowej.
2) Aktywacja komórek T: kulki magnetyczne (sztuczne komórki dendrytyczne) pokryte przeciwciałami sąsłuży do aktywacji komórek T.
3) Transfekcja: Komórki T są modyfikowane genetycznie w celu ekspresji CAR in vitro.
4) Amplifikacja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T są amplifikowane in vitro.
5) Chemioterapia: Pacjent jest wstępnie leczony chemioterapią przed reinfuzją komórek T.
6) Ponowna infuzja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T są ponownie podawane pacjentowi.
Wskazania
Wskazania do terapii CAR-T
Układ oddechowy: Rak płuc (rak drobnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy,gruczolakorak), rak nosogardła itp.
Układ pokarmowy: rak wątroby, żołądka, jelita grubego itp.
Układ moczowy: rak nerek i nadnerczy oraz rak przerzutowy itp.
Układ krwionośny: Ostra i przewlekła białaczka limfoblastyczna (chłoniak T)(wykluczone) itd.
Inne nowotwory: czerniak złośliwy, rak piersi, prostaty, języka itp.
Operacja ma na celu usunięcie pierwotnej zmiany, ale odporność jest niska, a rekonwalescencja powolna.
Guzy z rozległymi przerzutami, w przypadku których leczenie operacyjne nie było możliwe.
Skutki uboczne chemioterapii i radioterapii są poważne i niewrażliwe na chemioterapię i radioterapię.
Zapobiega nawrotowi nowotworu po operacji, chemioterapii i radioterapii.
Zalety
1) Limfocyty CAR T są wysoce ukierunkowane i mogą skuteczniej niszczyć komórki nowotworowe dzięki specyficzności antygenowej.
2) Terapia komórkami CAR-T wymaga mniej czasu. Terapia komórkami CAR-T wymaga najkrótszego czasu hodowli komórek T, ponieważ wymaga mniejszej liczby komórek przy takim samym efekcie terapeutycznym. Cykl hodowli in vitro można skrócić do 2 tygodni, co znacznie skraca czas oczekiwania.
3) CAR rozpoznaje nie tylko antygeny peptydowe, ale także antygeny cukrowe i lipidowe, rozszerzając zakres docelowych antygenów nowotworowych. Terapia CAR T nie jest również ograniczona do antygenów białkowych komórek nowotworowych. CAR T może wykorzystywać niebiałkowe antygeny cukrowe i lipidowe komórek nowotworowych do wielowymiarowej identyfikacji antygenów.
4) CAR-T charakteryzuje się pewnym szerokim spektrum powtarzalności. Ponieważ niektóre miejsca, takie jak EGFR, są ekspresjonowane w wielu komórkach nowotworowych, gen CAR dla tego antygenu może być szeroko stosowany po jego skonstruowaniu.
5) Limfocyty CAR T pełnią funkcję pamięci immunologicznej i mogą przetrwać w organizmie przez długi czas. Mają ogromne znaczenie kliniczne w zapobieganiu nawrotom nowotworu.