Czym jest CAR-T (komórka T z chimerycznym receptorem antygenowym)?
Przyjrzyjmy się najpierw układowi odpornościowemu człowieka.
Układ odpornościowy składa się z sieci komórek, tkanek i narządów, które współpracują ze sobą, aby chronić organizm. Jednym z ważnych elementów układu odpornościowego są białe krwinki, zwane również leukocytami, które występują w dwóch podstawowych typach i łączą się, aby wyszukiwać i niszczyć organizmy lub substancje chorobotwórcze.
Istnieją dwa podstawowe rodzaje leukocytów:
Ø fagocyty, komórki, które niszczą atakujące organizmy
Ø limfocyty, komórki pozwalające organizmowi zapamiętać i rozpoznać poprzednich najeźdźców oraz pomagające organizmowi ich zniszczyć
Do fagocytów zalicza się wiele różnych komórek. Najczęstszym typem są neutrofile, które zwalczają głównie bakterie. Jeśli lekarze obawiają się infekcji bakteryjnej, mogą zlecić badanie krwi, aby sprawdzić, czy u pacjenta występuje zwiększona liczba neutrofili wywołana infekcją. Inne typy fagocytów mają swoje własne zadania, aby zapewnić odpowiednią reakcję organizmu na określony typ intruza.
Istnieją dwa rodzaje limfocytów: limfocyty B i limfocyty T. Limfocyty powstają w szpiku kostnym i albo pozostają tam, gdzie dojrzewają do komórek B, albo przechodzą do grasicy, gdzie dojrzewają do komórek T. Limfocyty B i limfocyty T pełnią odrębne funkcje: limfocyty B działają jak wojskowy system wywiadowczy organizmu, wyszukując swoje cele i wysyłając mechanizmy obronne, aby je namierzyć. Limfocyty T działają jak żołnierze, niszcząc najeźdźców zidentyfikowanych przez system wywiadowczy.
Układ odpornościowy składa się z sieci komórek, tkanek i narządów, które współpracują ze sobą, aby chronić organizm. Jednym z ważnych elementów układu odpornościowego są białe krwinki, zwane również leukocytami, które występują w dwóch podstawowych typach i łączą się, aby wyszukiwać i niszczyć organizmy lub substancje chorobotwórcze.
Istnieją dwa podstawowe rodzaje leukocytów:
Ø fagocyty, komórki, które niszczą atakujące organizmy
Ø limfocyty, komórki pozwalające organizmowi zapamiętać i rozpoznać poprzednich najeźdźców oraz pomagające organizmowi ich zniszczyć
Do fagocytów zalicza się wiele różnych komórek. Najczęstszym typem są neutrofile, które zwalczają głównie bakterie. Jeśli lekarze obawiają się infekcji bakteryjnej, mogą zlecić badanie krwi, aby sprawdzić, czy u pacjenta występuje zwiększona liczba neutrofili wywołana infekcją. Inne typy fagocytów mają swoje własne zadania, aby zapewnić odpowiednią reakcję organizmu na określony typ intruza.
Istnieją dwa rodzaje limfocytów: limfocyty B i limfocyty T. Limfocyty powstają w szpiku kostnym i albo pozostają tam, gdzie dojrzewają do komórek B, albo przechodzą do grasicy, gdzie dojrzewają do komórek T. Limfocyty B i limfocyty T pełnią odrębne funkcje: limfocyty B działają jak wojskowy system wywiadowczy organizmu, wyszukując swoje cele i wysyłając mechanizmy obronne, aby je namierzyć. Limfocyty T działają jak żołnierze, niszcząc najeźdźców zidentyfikowanych przez system wywiadowczy.
Technologia komórek T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR): jest rodzajem adopcyjnej immunoterapii komórkowej (ACI). Komórki T pacjenta ekspresują CAR poprzez technologię rekonstrukcji genetycznej, dzięki czemu komórki efektorowe T są bardziej ukierunkowane, śmiercionośne i trwałe niż konwencjonalne komórki układu odpornościowego, a także mogą pokonać lokalne immunosupresyjne mikrośrodowisko guza i przełamać tolerancję immunologiczną gospodarza. Jest to specyficzna terapia przeciwnowotworowa z wykorzystaniem komórek układu odpornościowego.
Zasada terapii CART polega na pobraniu „normalnej wersji” własnych komórek T układu odpornościowego pacjenta i przeprowadzeniu inżynierii genetycznej, zmontowaniu in vitro specyficznych dla nowotworów celów dużej broni przeciwpiechotnej „chimerycznych receptorów antygenowych (CAR)”, a następnie wprowadzeniu zmienionych komórek T z powrotem do organizmu pacjenta; nowe zmodyfikowane receptory komórkowe będą jak system radarowy, który będzie w stanie nakierować komórki T na lokalizację i zniszczenie komórek nowotworowych.
Zaleta CART w BPIH
Ze względu na różnice w strukturze wewnątrzkomórkowej domeny sygnałowej, CAR opracował cztery generacje. Używamy najnowszej generacji CART.
1ul.pokolenie: Istniał tylko jeden składnik sygnału wewnątrzkomórkowego, a efekt hamowania rozwoju guza był słaby.
2ndgeneracja: Dodano cząsteczkę współstymulującą na bazie pierwszej generacji, a zdolność komórek T do zabijania nowotworów uległa poprawie.
3rdgeneracja: W oparciu o drugą generację CAR, zdolność komórek T do hamowania proliferacji guza i promowania apoptozy uległa znacznej poprawie.
4thgeneracja: Komórki CAR-T mogą brać udział w oczyszczaniu populacji komórek nowotworowych poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego NFAT w celu indukcji interleukiny-12 po rozpoznaniu przez CAR antygenu docelowego.
Procedura leczenia
1) Izolacja białych krwinek: Limfocyty T pacjenta izoluje się z krwi obwodowej;
2) Aktywacja limfocytów T: do aktywacji limfocytów T wykorzystuje się kulki magnetyczne (sztuczne komórki dendrytyczne) pokryte przeciwciałami;
Transfekcja: Komórki T są modyfikowane genetycznie w celu ekspresji CAR in vitro.
3) Amplifikacja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T są amplifikowane in vitro.
4) Chemioterapia: Pacjent jest wstępnie leczony chemioterapią przed reinfuzją komórek T;
5) Ponowna infuzja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T są ponownie podawane pacjentowi.
Zalety:
1)Limfocyty CAR T są wysoce ukierunkowane i mogą skuteczniej niszczyć komórki nowotworowe dzięki specyficzności antygenowej.
2)Terapia komórkami CAR-T wymaga mniej czasu. Terapia komórkami CAR-T wymaga najkrótszego czasu hodowli komórek T, ponieważ wymaga mniejszej liczby komórek przy takim samym efekcie terapeutycznym. Cykl hodowli in vitro można skrócić do 2 tygodni, co znacznie skraca czas oczekiwania.
3)CAR rozpoznaje nie tylko antygeny peptydowe, ale także antygeny cukrowe i lipidowe, rozszerzając zakres docelowych antygenów nowotworowych. Terapia CAR T nie jest również ograniczona do antygenów białkowych komórek nowotworowych. CAR T może wykorzystywać niebiałkowe antygeny cukrowe i lipidowe komórek nowotworowych do wielowymiarowej identyfikacji antygenów.
4)CAR-T charakteryzuje się pewnym szerokim spektrum powtarzalności. Ponieważ niektóre miejsca ekspresji, takie jak EGFR, występują w wielu komórkach nowotworowych, gen CAR dla tego antygenu może być szeroko stosowany po jego skonstruowaniu.
5)Limfocyty CAR T pełnią funkcję pamięci immunologicznej i mogą przetrwać w organizmie przez długi czas. Mają ogromne znaczenie kliniczne w zapobieganiu nawrotom nowotworu.