Co to jest CAR-T (komórka T chimerycznego receptora antygenu)?
Na początek przyjrzyjmy się układowi odpornościowemu człowieka.
Układ odpornościowy składa się z sieci komórek, tkanek i narządów, które współpracują w celu ochrony organizmu.Jedną z ważnych zaangażowanych komórek są białe krwinki, zwane także leukocytami, występujące w dwóch podstawowych typach, których wspólnym zadaniem jest wyszukiwanie i niszczenie organizmów lub substancji chorobotwórczych.
Dwa podstawowe typy leukocytów to:
Ø fagocyty, komórki przeżuwające atakujące organizmy
Ø limfocyty, komórki umożliwiające organizmowi zapamiętywanie i rozpoznawanie poprzednich najeźdźców oraz pomagające organizmowi ich zniszczyć
Za fagocyty uważa się wiele różnych komórek.Najpopularniejszym typem są neutrofile, które przede wszystkim zwalczają bakterie.Jeśli lekarze obawiają się infekcji bakteryjnej, mogą zlecić badanie krwi w celu sprawdzenia, czy u pacjenta występuje zwiększona liczba neutrofilów wywołana infekcją.Inne typy fagocytów mają swoje własne zadania, polegające na upewnianiu się, że organizm odpowiednio reaguje na określony typ najeźdźcy.
Dwa rodzaje limfocytów to limfocyty B i limfocyty T.Limfocyty zaczynają się w szpiku kostnym i albo pozostają tam i dojrzewają do postaci limfocytów B, albo trafiają do grasicy, gdzie dojrzewają do limfocytów T.Limfocyty B i limfocyty T pełnią odrębne funkcje: limfocyty B działają jak wojskowy system wywiadowczy organizmu, wyszukujący cele i wysyłający mechanizmy obronne, aby się na nie namierzyć.Limfocyty T są jak żołnierze, niszczący najeźdźców zidentyfikowanych przez system wywiadowczy.
Układ odpornościowy składa się z sieci komórek, tkanek i narządów, które współpracują w celu ochrony organizmu.Jedną z ważnych zaangażowanych komórek są białe krwinki, zwane także leukocytami, występujące w dwóch podstawowych typach, których wspólnym zadaniem jest wyszukiwanie i niszczenie organizmów lub substancji chorobotwórczych.
Dwa podstawowe typy leukocytów to:
Ø fagocyty, komórki przeżuwające atakujące organizmy
Ø limfocyty, komórki umożliwiające organizmowi zapamiętywanie i rozpoznawanie poprzednich najeźdźców oraz pomagające organizmowi ich zniszczyć
Za fagocyty uważa się wiele różnych komórek.Najpopularniejszym typem są neutrofile, które przede wszystkim zwalczają bakterie.Jeśli lekarze obawiają się infekcji bakteryjnej, mogą zlecić badanie krwi w celu sprawdzenia, czy u pacjenta występuje zwiększona liczba neutrofilów wywołana infekcją.Inne typy fagocytów mają swoje własne zadania, polegające na upewnianiu się, że organizm odpowiednio reaguje na określony typ najeźdźcy.
Dwa rodzaje limfocytów to limfocyty B i limfocyty T.Limfocyty zaczynają się w szpiku kostnym i albo pozostają tam i dojrzewają do postaci limfocytów B, albo trafiają do grasicy, gdzie dojrzewają do limfocytów T.Limfocyty B i limfocyty T pełnią odrębne funkcje: limfocyty B działają jak wojskowy system wywiadowczy organizmu, wyszukujący cele i wysyłający mechanizmy obronne, aby się na nie namierzyć.Limfocyty T są jak żołnierze, niszczący najeźdźców zidentyfikowanych przez system wywiadowczy.
Technologia komórek T chimerycznego receptora antygenu (CAR): jest rodzajem adoptywnej immunoterapii komórkowej (ACI).Komórki T pacjenta wykazują ekspresję CAR dzięki technologii rekonstrukcji genetycznej, która sprawia, że efektorowe komórki T są bardziej ukierunkowane, śmiertelne i trwałe niż konwencjonalne komórki odpornościowe oraz mogą pokonać lokalne immunosupresyjne mikrośrodowisko guza i przełamać tolerancję immunologiczną gospodarza.Jest to specyficzna terapia przeciwnowotworowa oparta na komórkach odpornościowych.
Zasada CART polega na pobraniu „normalnej wersji” własnych limfocytów T odporności pacjenta i kontynuowaniu inżynierii genowej, złożeniu in vitro specyficznych dla nowotworu celów dużego „chimerycznego receptora antygenu (CAR)” dużej broni przeciwpiechotnej, a następnie wstrzyknięciu zmienionego limfocyty T z powrotem do organizmu pacjenta, nowe zmodyfikowane receptory komórkowe będą jak instalacja systemu radarowego, który będzie w stanie poprowadzić limfocyty T do zlokalizowania i zniszczenia komórek nowotworowych.
Przewaga CART w BPIH
Ze względu na różnice w strukturze wewnątrzkomórkowej domeny sygnałowej, CAR opracował cztery generacje.Korzystamy z najnowszej generacji CART.
1ulgeneracja: Występował tylko jeden wewnątrzkomórkowy składnik sygnału, a efekt hamowania nowotworu był słaby.
2ndgeneracja: Dodano cząsteczkę kostymulującą opartą na pierwszej generacji i poprawiono zdolność limfocytów T do zabijania nowotworów.
3rdgeneracja: W oparciu o drugą generację CAR znacznie poprawiono zdolność limfocytów T do hamowania proliferacji nowotworu i promowania apoptozy.
4thwytwarzanie: komórki CAR-T mogą brać udział w usuwaniu populacji komórek nowotworowych poprzez aktywację dalszego czynnika transkrypcyjnego NFAT w celu indukcji interleukiny-12 po rozpoznaniu przez CAR docelowego antygenu.
Procedura leczenia
1) Izolacja białych krwinek: Limfocyty T pacjenta są izolowane z krwi obwodowej;
2) Aktywacja limfocytów T: do aktywacji limfocytów T wykorzystuje się kulki magnetyczne (sztuczne komórki dendrytyczne) pokryte przeciwciałami;
Transfekcja: Komórki T są modyfikowane genetycznie w celu ekspresji CAR in vitro.
3) Amplifikacja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T amplifikuje się in vitro.
4) Chemioterapia: Pacjent jest wstępnie leczony chemioterapią przed ponownym wlewem limfocytów T;
5) Ponowna infuzja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T są ponownie wprowadzane do organizmu pacjenta.
Zalety:
1)Komórki T CAR są wysoce ukierunkowane i mogą skuteczniej zabijać komórki nowotworowe o specyficzności antygenowej.
2)Terapia komórkami CAR-T wymaga mniej czasu.CAR T wymaga najkrótszego czasu na hodowlę komórek T, ponieważ wymaga mniejszej liczby komórek przy tym samym efekcie leczenia.Cykl hodowli in vitro można skrócić do 2 tygodni, co znacznie skróciło czas oczekiwania.
3)CAR może rozpoznawać nie tylko antygeny peptydowe, ale także antygeny cukrowe i lipidowe, poszerzając docelowy zakres antygenów nowotworowych.Terapia CAR T nie jest również ograniczona antygenami białkowymi komórek nowotworowych.CAR T może wykorzystywać antygeny niebiałkowe cukrowe i lipidowe komórek nowotworowych do identyfikacji antygenów w wielu wymiarach.
4)CAR-T ma pewną odtwarzalność w szerokim spektrum.Ponieważ pewne miejsca ulegają ekspresji w wielu komórkach nowotworowych, takich jak EGFR, gen CAR dla tego antygenu może być szeroko stosowany po jego skonstruowaniu.
5)Komórki T CAR mają funkcję pamięci immunologicznej i mogą przetrwać w organizmie przez długi czas.Zapobieganie nawrotom nowotworu ma ogromne znaczenie kliniczne.