Co to jest CAR-T (komórka T chimerycznego receptora antygenu)?
Na początek przyjrzyjmy się układowi odpornościowemu człowieka.
Układ odpornościowy składa się z sieci komórek, tkanek i narządów, które współpracują ze sobąchronić ciało.Jedną z ważnych zaangażowanych komórek są białe krwinki, zwane także leukocytami,które występują w dwóch podstawowych typach, które łączą się w celu wyszukiwania i niszczenia organizmów chorobotwórczych lubSubstancje.
Dwa podstawowe typy leukocytów to:
Fagocyty, komórki przeżuwające atakujące organizmy.
Limfocyty, komórki, które pozwalają organizmowi zapamiętać i rozpoznać poprzednich najeźdźców i pomócorganizm je niszczy.
Za fagocyty uważa się wiele różnych komórek.Najpopularniejszym typem są neutrofile,który przede wszystkim zwalcza bakterie.Jeśli lekarze obawiają się infekcji bakteryjnej, mogą zamówićbadanie krwi w celu sprawdzenia, czy u pacjenta występuje zwiększona liczba neutrofilów wywołana infekcją.
Inne typy fagocytów mają swoje własne zadania polegające na zapewnieniu odpowiedniej reakcji organizmudo określonego typu najeźdźcy.
Dwa rodzaje limfocytów to limfocyty B i limfocyty T.Zaczynają się limfocytyw szpiku kostnym i albo pozostają tam i dojrzewają do komórek B, albo odchodzą do grasicygruczoł, gdzie dojrzewają do limfocytów T.Limfocyty B i limfocyty T są oddzieloneFunkcje: Limfocyty B pełnią funkcję wojskowego systemu wywiadowczego organizmu, poszukującego ichcele i wysyłanie obrony, aby namierzyć je.Komórki T są jak żołnierze, niszczącnajeźdźców zidentyfikowanych przez system wywiadowczy.
Technologia komórek T chimerycznego receptora antygenu (CAR): jest rodzajem komórek adopcyjnychimmunoterapia (ACI).Komórki T pacjenta wyrażają CAR poprzez rekonstrukcję genetycznątechnologii, która sprawia, że efektorowe komórki T są bardziej ukierunkowane, śmiercionośne i trwałe niżkonwencjonalne komórki odpornościowe i mogą pokonać lokalne mikrośrodowisko immunosupresyjneguza i przełamać tolerancję immunologiczną gospodarza.Jest to specyficzna terapia przeciwnowotworowa oparta na komórkach odpornościowych.
Zasada CART polega na usunięciu „normalnej wersji” własnych limfocytów T układu odpornościowego pacjentai kontynuować inżynierię genową, składać in vitro duże cele specyficzne dla nowotworubroń przeciwpiechotną „chimeryczny receptor antygenu (CAR)”, a następnie zaszczepia zmienione limfocyty Tz powrotem do ciała pacjenta, nowe zmodyfikowane receptory komórkowe będą niczym instalacja systemu radarowego,który jest w stanie poprowadzić komórki T do zlokalizowania i zniszczenia komórek nowotworowych.
Przewaga CART w BPIH
Ze względu na różnice w strukturze wewnątrzkomórkowej domeny sygnałowej, CAR opracował czterypokolenia.Korzystamy z najnowszej generacji CART.
1stgeneracja: Wystąpił tylko jeden składnik sygnału wewnątrzkomórkowego i hamowanie nowotworuefekt był słaby.
2ndgeneracja: Dodano cząsteczkę kostymulującą na bazie pierwszej generacji orazpoprawiono zdolność limfocytów T do zabijania nowotworów.
3rdgeneracja: W oparciu o drugą generację CAR, zdolność limfocytów T do hamowania nowotworuproliferacja i promowanie apoptozy uległy znacznej poprawie.
4thgeneracja: Komórki CAR-T mogą brać udział w usuwaniu populacji komórek nowotworowych poprzezaktywacja dalszego czynnika transkrypcyjnego NFAT w celu indukcji interleukiny-12 po CARrozpoznaje antygen docelowy.
| Pokolenie | Stymulacja Czynnik | Funkcja |
| 1st | CD3ζ | Specyficzna aktywacja komórek T, cytotoksyczne komórki T, ale nie mogą proliferować i przetrwać w organizmie. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodaj kostymulator, popraw toksyczność komórkową, ograniczoną zdolność proliferacji. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Dodaj 2 kostymulatory, ulepszzdolność do proliferacji i toksyczność. |
| 4th | Gen samobójstwa/Amored CAR-T (12IL) Przejdź do CAR-T | Zintegruj gen samobójczy, ekspresję czynnika odpornościowego i inne precyzyjne środki kontroli. |
Procedura leczenia
1) Izolacja białych krwinek: Limfocyty T pacjenta są izolowane z krwi obwodowej.
2) Aktywacja komórek T: kulki magnetyczne (sztuczne komórki dendrytyczne) pokryte przeciwciałamiużywany do aktywacji limfocytów T.
3) Transfekcja: Komórki T są modyfikowane genetycznie w celu ekspresji CAR in vitro.
4) Amplifikacja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T amplifikuje się in vitro.
5) Chemioterapia: Pacjent jest wstępnie leczony chemioterapią przed ponownym wlewem limfocytów T.
6) Ponowna infuzja: Genetycznie zmodyfikowane komórki T są ponownie wprowadzane do organizmu pacjenta.
Wskazania
Wskazania do CAR-T
Układ oddechowy: Rak płuc (rak drobnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy,gruczolakorak), rak nosogardzieli itp.
Układ trawienny: rak wątroby, żołądka i jelita grubego itp.
Układ moczowy: rak nerek i nadnerczy oraz rak z przerzutami itp.
Układ krwionośny: Ostra i przewlekła białaczka limfoblastyczna (chłoniak Twykluczone) itp.
Inne nowotwory: Czerniak złośliwy, rak piersi, prostaty i języka itp.
Operacja usunięcia zmiany pierwotnej, ale odporność jest niska, a powrót do zdrowia jest powolny.
Guzy z rozległymi przerzutami, które nie mogły kwalifikować się do operacji.
Skutki uboczne chemioterapii i radioterapii są duże lub niewrażliwe na chemioterapię i radioterapię.
Zapobiegaj nawrotom nowotworu po operacji, chemioterapii i radioterapii.
Zalety
1) Komórki T CAR są wysoce ukierunkowane i mogą skuteczniej zabijać komórki nowotworowe ze specyficznością antygenową.
2) Terapia komórkami CAR-T wymaga mniej czasu.CAR T wymaga najkrótszego czasu na hodowlę komórek T, ponieważ wymaga mniejszej liczby komórek przy tym samym efekcie leczenia.Cykl hodowli in vitro można skrócić do 2 tygodni, co znacznie skróciło czas oczekiwania.
3) CAR może rozpoznawać nie tylko antygeny peptydowe, ale także antygeny cukrowe i lipidowe, poszerzając docelowy zakres antygenów nowotworowych.Terapia CAR T nie jest również ograniczona antygenami białkowymi komórek nowotworowych.CAR T może wykorzystywać antygeny niebiałkowe cukrowe i lipidowe komórek nowotworowych do identyfikacji antygenów w wielu wymiarach.
4) CAR-T ma pewną odtwarzalność w szerokim spektrum.Ponieważ pewne miejsca ulegają ekspresji w wielu komórkach nowotworowych, takich jak EGFR, gen CAR dla tego antygenu może być szeroko stosowany po jego skonstruowaniu.
5) Komórki T CAR mają funkcję pamięci immunologicznej i mogą przetrwać w organizmie przez długi czas.Zapobieganie nawrotom nowotworu ma ogromne znaczenie kliniczne.